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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

多地调整烟花爆竹燃放政策 在规定时段规定区域可燃放******

　　多地调整烟花爆竹燃放政策 在规定时段规定区域可燃放

　　依法分类管理重在确保燃放安全

　　□ 本报记者 陈磊

　　2022年12月30日，辽宁省大连市政府发布《关于做好2023年烟花爆竹燃放管控工作的通告》称，控制燃放区域允许燃放时间为2023年1月14日、1月21日至1月28日、2月5日，每日7时至23时(除夕不限时)。

　　在此之前，《上海市公安局关于加强2023年春节期间本市烟花爆竹安全管理的通告》对外发布称，上海市外环线以外区域，除了禁止燃放烟花爆竹的场所之外，不禁止燃放烟花爆竹。北京市通州区烟花爆竹安全管理工作领导小组办公室发布致通州区全体市民的一封信，其中提到，“在北京环球度假区限定区域内燃放烟花爆竹，须经公安机关许可”。

　　更早些时候，山东省东营市、滨州市也明确，春节期间在部分区域和个别时间段可以燃放烟花爆竹。

　　有媒体统计，随着群众呼吁松绑烟花爆竹“禁燃令”之声增多，目前已有多地调整烟花爆竹燃放政策，即在规定时段、规定区域可以燃放烟花爆竹。

　　2023年1月3日，广东省珠海市政府发布关于废止《珠海市烟花爆竹安全管理规定》，由各区政府、经济功能区管委会依据上位法，自行划定烟花爆竹的燃放区域、时间及允许燃放的种类，并向社会公布。

　　值得注意的是，此前各地更为普遍的做法是禁止燃放烟花爆竹。

　　对此，中国人民大学法学院教授、比较行政法研究所所长杨建顺解释说，对于烟花爆竹，政府进行规制有其历史必然性。目前各地通行的“禁燃令”就有一个发展的过程：起初，政府考虑到人们的接受程度，根据安全原则，试行“限燃令”，即在一些城市进行限定燃放区域和限定燃放时间的试点，在人们逐渐适应“限燃令”之后，再施行零燃放的“禁燃令”。

　　杨建顺认为，从“限燃令”演变为“禁燃令”后，立法者所预留的特殊处理规则被忽略了，这种“一刀切”的零燃放措施，实际上将传统习俗之燃放烟花爆竹归为彻底禁止之列。时间久了，过春节静悄悄了，年味儿也淡了些，难免引发人们非议。

　　在杨建顺看来，目前多地允许规定区域、规定时间内可以燃放烟花爆竹，实质上就是对向往“人间烟火”的民意民情的回应，也是对规制烟花爆竹相关法规的贯彻落实。如此回应民众呼声的做法，体现了法规所规定的“根据本行政区域的实际情况”综合施策、分类管理的理念，有助于弘扬春节燃放烟花爆竹等传统文化民俗，增强“烟火气”。

　　河南农业大学政策法规办公室副主任张帅梁教授分析称，多地调整烟花爆竹燃放政策的背后，是对我国绵延上千年过年仪式中燃放烟花爆竹传统的回归和文化的传承，是回应群众过年期间期待平安健康的精神需求的回应，也是基于对我国燃放烟花爆竹带来的环境污染与安全事故不断减少、生态环境持续改善的客观认识，更是对作为我国重要产业和就业领域的烟花爆竹行业发展的支持。

　　在张帅梁看来，民有所呼，政有所应。虽是能否燃放烟花爆竹的“小事儿”，但也是群众向往美好生活的有机组成部分。各地对“禁燃令”的松绑，有效地解决和回应了群众诉求。同时，这也是对科学立法、民主立法的落实。

　　目前，我国关于燃放烟花爆竹的法律规定，主要是大气污染防治法。该法规定，任何单位和个人不得在城市人民政府禁止的时段和区域内燃放烟花爆竹。在法规层面，《烟花爆竹安全管理条例》规定，县级以上地方人民政府可以根据本行政区域的实际情况，确定限制或者禁止燃放烟花爆竹的时间、地点和种类。

　　这意味着，法律法规赋予县级以上地方人民政府决定在本行政区域是否禁止燃放烟花爆竹的权力。

　　杨建顺分析认为，法律法规的相关规定，以烟花爆竹限制燃放的制度为背景。法律法规的这种授权规定体现了科学立法的精神，遵循了各地经济和社会发展规律的管理理念。特别是《烟花爆竹管理安全条例》设置的授权规定，较大程度赋予了县级以上地方人民政府裁量判断余地，目的在于确保各地“根据本行政区域的实际情况”灵活机动地作出科学安排和部署，避免“一刀切”式的生硬施策。

　　杨建顺说，这就需要县级以上地方人民政府切实做好调查研究，全面、准确、客观、适时把握“本行政区域的实际情况”，依法决策、民主决策、科学决策，作出“举旗帜、聚民心、育新人、兴文化、展形象”的烟花爆竹安全管理决策、决定和举措，让人民群众在安全保障举措支持的背景下，告别零燃放的“无菌社会”，充分体味烟花爆竹等传统文化民俗的滋味儿，欢欢喜喜迎除夕、过春节、闹元宵。

　　张帅梁说，我国是单一制国家，地域辽阔，省域、市域、县域各有不同情势，经济社会发展存在不平衡之处，各地亟待解决的问题与需求也不尽相同。投射到立法领域，就需要在维护国家法治统一的基本前提下，允许地方在一定范围内因地制宜，因应施策。

　　“是‘禁’是‘限’，需要各地根据环境质量、财产安全、百姓诉求等因素的现实情况，以及解禁后可能产生的经济社会效益与风险事故等进行有效研判，并在此基础上作出科学合理的规制。”张帅梁说。

　　那么，具体来说，各地针对烟花爆竹管理如何把握“禁”“限”边界呢？

　　杨建顺认为，这是一个系统工程，不仅仅是“限放”和“禁放”的问题，而且是烟花爆竹的生产、经营、储存、运输、邮寄和燃放的全过程安全保障问题。这就要求各相关主体严格按照《烟花爆竹安全管理条例》对生产、经营、储存、运输和燃放等各个环节的规制要求，切实加强烟花爆竹安全管理，预防爆炸事故发生，保障公共安全和人身、财产的安全。

　　他呼吁，就烟花爆竹燃放这个环节，县级以上地方人民政府应当依法、合理地运用好法律法规所赋予的“限放”和“禁放”的裁量权，根据本行政区域的实际情况，确定限制或者禁止燃放烟花爆竹的时间、地点和种类。

　　他建议，一般而言，要行使好该裁量判断权，可以参考把握如下标准：城市区域倾向于禁放，农村区域倾向于限放；人员聚集密度大的区域应当禁放，人员稀少非聚集性的区域倾向于限放；高楼大厦密集区域应当禁放，非高层建筑的区域倾向于限放；威力大的烟花爆竹倾向于禁放，威力不大的烟花爆竹倾向于限放。至于“高危险性烟花爆竹产品”，宜从生产环节把好规制关等。

　　与此同时，一些地方也查处并公布了多起违法燃放烟花爆竹案件。例如，2023年1月1日1时许，浙江省温州市公安局鹿城分局广化派出所发现并查处一起违规燃放烟花爆竹案，现场查处9名违法行为人，依法对他们进行行政处罚。2023年元旦以来，天津市公安局宁河分局共查获非法储存烟花爆竹案件13起，违规燃放烟花爆竹案件7起。

　　对此，张帅梁认为，放松“禁放”，不等于完全解禁。在放松“禁放”的地区，人们有燃放烟花爆竹的自由，但这种自由是有边界、有限度的。边界就是相关地方法规与规章确定的燃放时间地点与幅度，限度就是不得损害社会公共利益以及他人合法权益。因此，违反规则、扰乱社会秩序的行为应当受到相应的处罚。(法治日报)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）